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        膽堿對腦功能影響的研究進展

        膽堿對腦功能影響的研究進展

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        膽堿是三甲基胺的氫氧化物, 首次由Streker從豬膽汁 中提取出來,現已成為人類常用的食品添加劑,歐盟 1991 年將膽堿列為允許添加于嬰兒食品中的產品。膽堿屬于B 族維生素,是合成細胞膜磷脂的必須物質,對保持細胞結 構完整和信號轉導都有十分重要的作用,對神經遞質乙酰 膽堿的合成以及肝中脂質轉運也極為重要,又是甲硫氨酸 循環中合成S-腺苷甲硫氨酸的甲基供體 [1-2] ,同時也是 α7 煙堿乙酰膽堿受體選擇性激動劑 [3]。

        1 膽堿對神經系統發育的遺傳學效應

        有研究證實,膽堿在產前或出生后早期有高效的神 經營養作用 [4] 。作為甲基供體,膽堿調控組蛋白甲基化和 DNA 甲基化,這兩種調控基因表達的遺傳機制很可能與神 經系統的發育和功能有關 [5] 。膽堿通過調節神經元和內皮 祖細胞基因表達的表觀遺傳效應來改善腦功能。嚙齒類動 物在圍生期可能通過這些表觀調控機制影響胎兒海馬血管 和神經發生、神經突增生以及可塑性基因表達,并最終導 致記憶功能的永久性變化 [6] 。發育時期慢性甲基供體缺乏 會影響海馬依賴性學習記憶和基因表達,諸如蛋氨酸、堿、葉酸與一碳代謝相關的營養物已經被證實對DNA 的甲 基化具有重要作用,而 DNA 甲基化是控制基因表達的一個 重要因素,它們的缺乏會導致整個腦區高甲基化,另外多 種多樣的DNA 甲基化變化形式與神經生物學、行為學以及 認知功能紊亂密切相關。Tomizawa[7] 證實了膽堿與基因組甲基化的關系,現甲基供體缺乏會使小鼠的新物體識別能力受損且恐懼感 消失;也發現甲基供體缺乏組小鼠的海馬Gria1基因表達降 低且Gria1啟動子區特異性cpG 島高甲基化。Ishii等 [8] 現生長發育時期甲基供體缺乏會影響成年小鼠的恐懼和焦 慮情緒。 另外Blusztajn和Mellott[9] 發現膽堿能夠影響2個 主要調控基因表達的表觀遺傳效應—DNA 甲基化和組蛋 白甲基化,提出嚙齒類動物孕期高膽堿攝入能夠提高成年 期認知功能和抵抗年齡性的認知退化,這些行為學變化伴 隨著電生理、神經解剖、神經化學的變化和多種皮質、 馬基因表達形式的變化,這些變化的基因包括了編碼與 學習記憶生化機制相關的重要基因;而且,孕期攝入膽堿 可調控DNA(Dnmt1,Dnmt3a)和組蛋 白 (G9a/Ehmt2/Kmt1c, Suv39h1/Kmt1a) 甲基轉移酶的表達,停止攝入膽堿數月后 這些作用仍然存在,且與胎兒肝和大腦皮質誘發的全基因 和特異性基因胞嘧啶甲基化相關,并與組蛋白 H3賴氨酸殘 基4、9、27 的變化相關。也有相關研究顯示,正常老年人 群非文字記憶和視覺記憶與膽堿攝入量呈正相關,但目前 還不清楚膽堿對這類人群認知功能的影響是通過調控表觀 遺傳、合成乙酰膽堿還是合成磷脂。

        圍生期攝入膽堿對出生后腦功能的影響

        膽堿對大腦發育關鍵時期 ( 圍生期) 的作用非常重要, 它可以影響近期至遠期的記憶功。Langley等 [10] 發現早期 發育階段高膽堿攝入能夠改善自閉癥小鼠的社交行為缺陷 和焦慮;補充膽堿明顯減少小鼠挖掘行為,提高高架迷宮開 放臂的進入率和降低開放臂中花費的時間。Gleen等 [4] 對胚 10 ~ 22 d 的孕期大鼠和其幼鼠 ( 出生后25 ~ 50 d)補充膽 堿,而成年時期未補充膽堿,其后代在開場試驗中較少出 現焦,在強迫游泳測試中移動較頻繁,表明發育時期補 充膽堿能夠使個體抵抗抑郁等心理學障礙。Kelley [11] 發現圍生期未補充膽堿的唐氏綜合征模型 Ts65Dn 小鼠和2N 小鼠腦部的膽堿基轉移酶密度與空間記 憶能力呈負相關,補充膽堿的 2N 小鼠其腦部轉移酶密度與 記憶能力呈正相,提示圍生期補充膽堿能增強神經支配 并改善海馬功能,使其有可能成為未來人類唐氏綜合癥的 治療策略。Ash等 [12] 增加圍生期唐氏綜合征模型大鼠膽堿 攝入,其后代老年時期空間識別能力增強、基底部前腦膽 堿能神經元數量與大小均明顯提高。因此圍生期攝入膽堿 對于攜帶唐氏綜合征胚胎的孕婦也許是一種安全有效的治 方式,并在很大程度上對老齡化人群基底前腦膽堿能神 經元起到保護作用。

        癲癇是一種突然發生、反復發作的神經系統綜合征 [13], 可引起海馬神經元病理性改變并導致嚙齒類動物空間學習 和記憶缺陷。大量動物研究表明,圍生期補充膽堿對諸如 胎兒乙醇攝入、癲癇和衰老所致神經損傷均有保護作用。 Wong-Goodrich [14] 報道孕期大鼠在胚胎 12 ~ 17 d 時補充 膽堿能夠緩解其后代癲癇所致的海馬神經元退變、齒狀回 生及GFAP mRNA表達水平,可抵抗谷氨酸脫羧酶表達 缺失并提高癲癇發作前BDNF、NGF、IGF-1水平,表明產 前補充膽堿能夠對其后代海馬起到保護作用并抑制癲癇所 致的神經病理學改變以及認知功能損傷。該作者還發現胚 12 ~ 17 d補充膽堿能夠逆轉其后代成年大鼠的遠期空間 憶缺損。與環境富集和訓練改善大鼠癲癇導致的認知損 傷相比,單獨產前補充膽堿能夠在更大程度上提供類似的 神經保護作用,且水迷宮訓練之后大鼠新生神經元門遷移 降低 [15] 。表明預防性產前補充膽堿對紅藻氨酸誘發癲癇所 致的遠期認知功能和神經元損害具有保護作用,對認知功 能康復可能有益。該研究同時發現,產前缺乏膽堿的大鼠 其后代不易出現紅藻氨酸誘發的癲癇,與一般飲食對照組 大鼠一樣,存在類似癲癇所致的海馬組織病理學改變、 氨酸脫羧酶表達缺、海馬膠質纖維酸性蛋白和生長因子 的激活 [16]。表明產前缺乏膽堿限制海馬可塑性形成的同時, 并沒有加重海馬短暫興奮毒性損傷所致的癲癇以及后續的 神經病理學改變。以上研究結果表明,產前補充膽堿能夠 抑制癲癇所致的海馬神經病理學改變,并能對海馬微環境 產生近期乃至遠期的保護作用。

        鐵缺乏或鐵過量都會導致細胞和器官功能紊亂,血漿 鐵濃度較低時會限制鐵吸收和血紅蛋白合成,從而造成貧 [17] 。Kennedy [18] 對胚胎期缺乏原鐵的懷孕大鼠實施膽堿干預后,其后代新物體識別能力恢復、海馬基因表達 加,而社交行為在產前膽堿補充組中部分改善。表明產前 補充膽堿也許能輔助新生兒缺鐵治療、改善長期認知和社 會情感缺陷并促使海馬可塑性基因表達。

        孕期攝入乙醇是精神發育遲滯主要的原因,乙醇致 畸的機制之一就是L1細胞黏附分子 (L1)功能的紊亂。Tang 等 [19] 動物細胞實驗表明,出生后 6 d大鼠的顆粒神經元經 膽堿預處理能夠顯著降低乙醇對L1信號、脂質筏中 L1 分布及L1調控的神經突外生的影響,但并不能使 L1功能 完全回到正常。Hunt[20] 動物實驗表明,早期發育階段補充 膽堿可使大鼠長期的記憶增強,而且出生前后攝入膽堿可 抵抗乙醇產生的不良反應。Otero等 [21] 發現患胎兒乙醇譜系 疾病動物的記憶和行為功能受損,這些缺陷可能與乙醇誘 導的海馬和前額葉皮質變化有關,而膽堿可通過調控DNA 甲基化來抑制乙醇的致畸作用。Kable[22] 的研究提示, 膽堿 通過阻止胎兒乙醇相關的二甲基甘氨酸的減少,從而促進 腦功能正向發育。Monk等 [23] 發現胎兒期攝入乙醇降低海馬 背部毒蕈堿 (M1)受體的密度, 不能被膽堿逆轉; 而發育期乙 醇攝入增加M(2/4)受體的密度,可被膽堿逆轉。表明圍生 期補充膽堿能夠通過影響膽堿能系統緩解乙醇相關的病理 改變。Boeke等 [24] 在895名母親中評估了孕早期攝入膽堿、 維生素B12、甜菜堿和葉酸對后代 7歲時視覺記憶和智力水 平的影響,結果表明除膽堿外攝入其他營養物和認知測試 不相關,孕期攝入合適劑量的膽堿對孩子 7歲時視覺記憶 的提高有明顯幫助。另外一項臨床研究表明,孕婦日常飲 食服用磷脂酰膽堿 (含適量的膽堿)并不能增強娩出后嬰兒 的大腦發育、身體發育、語言發育、短期視覺記憶和長期 情景記憶 [25] 。這也許需要更長的后期隨訪來揭示可能出現 的效應。

        3 膽堿對成年個體認知功能的影響

        膽堿作為質膜雙層細胞外葉最常見的極性基團,其攝 取是膜磷脂合成的限速步驟,對缺血壞死神經元膜損傷的 及時修復和細胞存活極為重要。有研究發現,大鼠外傷性 腦損傷后,缺血再灌注引起脂質過氧化并啟動多種細胞凋 亡途徑,使海馬和皮質神經元 α7堿膽堿能受體表達降 低并最終產生認知障礙,而選擇性 α7煙堿乙酰膽堿受體 激動劑膽堿對外傷性腦損傷大鼠的神經功能有改善作用。 Borges [26] 發現短期口服膽堿可提高全腦缺血大鼠海馬 CA1神經元的存活時。Guseva [27] 對全腦缺血性損傷小 鼠進行膽堿預處理和后處理發現在水迷宮測試中空間記憶 有一定的提高,并可降低腦部炎癥,使外傷性腦損傷誘導 的煙堿乙酰膽堿受體表達缺陷回到正軌。Jin等 [28] 也發現膽 堿可以通過上調 α7nAchR表達使低氧誘導因子 α 和血管 內皮生長因子產生加快,從而促進全腦缺血大鼠的腦血管 和大腦皮質毛細血管再生,表明 α7nAchR激動劑可促進腦 損傷神經功能恢復。但也有報道指出膽堿改善全腦缺血的 認知功能效果不明顯。Guseva等 [29] 報道兩組大鼠創傷性腦 損傷前后,增加膽堿攝入組與普通飲食組相比認知功能紊亂均有出現,差異不顯著。

        膽堿亦可靶向增強膽堿能系統來調節記憶。Blake等在海馬背側給予 α7煙堿受體激動劑膽堿可恢復東莨菪堿誘導的記憶障礙。McCall等 [31] 比較了大鼠從斷乳至成年早期單獨喂養膽堿、ω-3脂肪酸、植物雌激素這些神經營養物質對情緒和海馬可塑性的影響,結果表明補充膽堿能夠影響情緒功能,在開放場地暴露于捕食者時焦慮次數少,在強迫游泳后較少發生行為相關的失望,脂肪酸組和植物雌激素組效果都不及膽堿; 組織學檢查和行為學測試結果一致,膽堿組能顯著增加海馬新生神經元,而植物雌激素不增加;另外膽堿和 ω-3脂肪酸在影響細胞膜合成方面有類似的生物學功能。

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        膽堿作為神經營養類物質和甲基供體之一,在圍生期增加攝入也許能促進胎兒神經發育,也可通過多種機制和途徑改善相應腦功能缺陷,這些機制可能包括神經元和內皮祖細胞基因表達的表觀調控、激活 α7nAchR、增強膽堿能神經系統、保護細胞膜磷脂作用、抵抗氧化應激等

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